Science：代谢重塑和癌症成效综述

校对：东莨菪碱，编辑：谢衣、江边舜尧。

糖类再加塑(也称糖类再加编程语言)是恶机制性的特质。随着对生质学复杂机制性的明了减更更高，我们对糖类复杂机制性的认识也在促使提更高。人类所彼此在在的糖类表征机制性对开发为了让糖类结构上的用毒药方法有提出有了下一场。在在科学研究暗示，在脾白血病重大突破步骤中都，的糖类机制机制性和一般而言都会暴发叠加。即使是在同一个患者或检验基本概念中都，原发和移到机制性脾白血病也有多种不同的糖类特质。本文研究课题了脾白血病糖类领域的近期论据，再加点更高度重视脾白血病蓬勃发展步骤中都糖类的叠加，以及如何为了让这些信息来制定更是好的用毒药策略。

脾细胞糖类的紧凑叠加依赖于了的组织内状况平衡点精神状态和潮湿的生产力。在脾白血病中都，恶机制性脾细胞都会积极响应各种脾细胞另有源机制性和内源机制性的频谱来拿到糖类适于机制性（左图1）。其中都一些适于机制性启动了生成步骤，另一些有助于了恶机制性脾细胞的潮湿，使其相当严重最关键通路正向剂的阻碍。大多数脾白血病糖类科学研究都集中都在流行病学或检验基本概念中都推论到的的表DF。因此，词“脾白血病糖类”和“糖类再加塑”常被用来对此在更高度生成的或白血病脾细胞中都推论到的一组资源一共享的简而言之。Warburg震荡是一种在氧气诱发于下仅仅一般而言丙酮酸和代谢激素的震荡，是许多生成白血病脾细胞和脾细胞生成先决有条件操控脾细胞的糖类特质。如果白血病脾细胞对Warburg震荡或其他偏向简而言之激发固定的诱发机制性，同时非恶机制性脾细胞适于其正向效用，就也许出有现用毒药机都会。

先进的糖类比对技术和愈加多的对毒素糖类的更高度重视暗示，极为有必要对糖类再加塑顺利进行更是细致的科学研究。首先，脾细胞必须许多与非恶机制性的组织大致相同的简而言之和适于机制性，这暗示相当多有糖类社会活动真正地受到限制。其次，随着糖类表DF监测结果的信息增多，已经明确，的糖类是表征的。因此，糖类特质和遗漏在所有脾白血病中都都不是一致的。这与针对白血病脾细胞表层上普遍诱发于的糖类遗漏的用毒药方法有的可变是一致的，之另有抑制叶酸剂和其他毒药质。再一，随着病患从白血病之前发炎蓬勃发展为局限机制性的、流行病学可见的恶机制性再到移到机制性脾白血病，脾细胞糖类表DF和诱发机制性也在促使叠加。明了脾白血病的糖类并辨识糖类特质，必须对糖类表DF随时在在的叠加有一定深入的明了。明确哪些糖类社会活动无必需脾细胞以求地潮湿和生成，以及这些社会活动如何在脾白血病中都被曾一度必需要的话，是极为MVP的。新的出有现的论据是，脾白血病的新的陈糖类是紧凑的且根据状况的多种不同而叠加的，一些一些有借此的用毒药靶点多种不同于全局蹂躏机制性中都大力支持脾细胞潮湿的简而言之。本文研究课题了重大突破中都糖类关的的近期概念，并都有更高度重视了促使叠加的糖类诱发机制性与用毒药机都会的人关系。

非恶机制性的组织的生殖器官特异机制性糖类表DF是脾人体内另有诱因综合效用的结果。这些诱因之另有各躯干基因突变学依赖性的等位基因传达、脾细胞组成、的组织结构以及在某些只能还之另有一共生扰生质种群，多种不同的组织阻碍诱因及糖类表DF也多种不同(左图1)。糖类紊乱正向的组织特异机制性底质，恒定毒素平衡点精神状态。哺乳动质的禁食表征正向糖类的组织的糖类分解，甲状腺的生醛效用，以及脑和其他生殖器官的醛消耗。明了的组织特异机制性糖类表DF是明了脾白血病糖类的再加要典范。

最初先决有条件的暴发是受到独有的组织的糖类操控的，这推论了脾白血病糖类表征机制性的两个推论结果。首先，虽然很更是容易通过等位基因传达特质定位，但他们保有了亲本的组织的转录特质，因此在同一生殖器官中都激发的比在多种不同生殖器官中都激发的更是雷同。一项乘积***顺利进行分类的科学研究发掘出，起源于的组织是决定DNA烷基化和等位基因传达方式而的主要诱因。同一生殖器官的组织的等位基因传达特质雷同机制性比多种不同生殖器官的组织的雷同机制性大。其次，尽管多种不同的脾细胞生成以多种不同的方式而再加塑糖类，但是传达脾细胞生成的的组织也都会阻碍糖类再加塑的制订。人类所MYC脾细胞生成在动质模DF中都的传达是一个较差的比如说。转等位基因MYC在脾和肾中都均可正向糖类叠加，但在肾中都必需要的话谷氨酰胺胺分解糖类和在脾中都必需要的话谷氨酰胺胺小分子可。因此，根据致刺毛涡轮诱因而不是的组织来源来对顺利进行分类，也许都会抹去的组织的独有糖类精神状态所带来的糖类歧异。

的组织的起源于和蓬勃发展状况也决定了潜在的生成烷基化否都会引致白血病质质症候群的暴发。的王室机制性脾白血病综合症候群就是这种震荡的一个比如说。在这些传染病中都，病患基因突变了正向等位基因中都的现生烷基化，当其他等位等位基因暴发烷基化、遗漏或沉默时，病患就都会患脾白血病。对于经典电影的正向等位基因TP53，在诱发于现生烷基化的病患中都，现生烷基化引致的脾白血病的组织分布与散发TP53烷基化的脾白血病有所多种不同。这暗示TP53烷基化的结果一般来说发育状况。

一些糖类酵素是正向生质体，这意味着承袭一个烷基化等位等位基因的病患在易感脾细胞中都遗失另一个等位等位基因时都会患脾白血病。但只有一小部分脾细胞易感。尽管糖类酵素柠檬酸脱氢酵素（SDH）普遍诱发于，但该复合质位点的现生烷基化仅在少数躯干引发脾白血病，之另有神经内激素的组织（副神经节刺毛），肾脏（嗜铬脾细胞刺毛），以及胃和小肠（肾脏在在质刺毛）。都只，国际上传达的富马酸水合酵素（FH）的现生烷基化都会引致基因突变机制性平滑肌刺毛病和肾脾细胞白血病，这是一种卵巢，皮肤平滑肌刺毛和肾白血病的的王室综合症候群，对其他雷同无易感机制性。其他脾白血病是由先天机制性糖类有误引发的，糖类酵素的双等位等位基因烷基化引致糖类平衡点精神状态的失调，但脾白血病仅限于每种酵素特有的的组织。

这些综合症候群中都的组织特异机制性的典范已为不确实。一种也许机制性是，糖类酵素烷基化引致恶机制性所必需的分子可宏观是的组织特异机制性的。也就是说，一些的组织也许正向适于机制性底质以上限的暴发，或者也许只有少数脾细胞类DF通过生成积极响应糖类紊乱。另一种也许是，大多数脾细胞根本难以忍受这样的紊乱，只能通过衰老或生还来促使，而不是顺利进行生成。这些鲜见的的王室机制性脾白血病综合症候群很再加要，因为它们备有了明了的组织特异机制性机制的比如说，通过这些机制，脾细胞对基因突变决定的糖类遗漏无论如何有底质，以及为什么这些底质之另有某些只能的暴发。

糖类再加塑是脾白血病的一个logo，引致白血病质质症候群暴发的烷基化使脾细胞拿到大力支持脾细胞存留、逃避免疫监视和发炎机制性潮湿的糖类机制机制性。这一概念对于不具有备以脾细胞先决有条件方式而恒定糖类能力也的经典电影致白血病质质生质体来说已经获取了较差的属实。但迄今为止还不确实这些烷基化对于建立大力支持暴发的糖类机制机制性否必要。一些诱发于典DF正向生质体和脾细胞生成的再次烷基化，但仅仅不具有备与非恶机制性的组织相异开来的糖类机制机制性。透明脾细胞状肾脾细胞白血病(CCPAP)是一种典DF的更更高行政级别肾脏。这些的糖类组学特质提示锌表征、锌糖类被正向以及脾细胞DNA和RNA遗漏。然而，一项概要的分子可比对表明，点烷基化和拷贝数生物体的等位基因序列分担较更更高，没有患机制性非专指烷基化，以及类似于非恶机制性肾脏的DNA烷基化方式而。CCPAP也许涵盖已为未发掘出的在在烷基化，或者此烷基化在流行病学可监测之之前就消失了。但另一种也许机制性是，潜在的糖类紊乱震荡抹去了经典电影烷基化的阻碍。例如，慢机制性脾细胞机制障碍也许引致透明脾细胞肾脾细胞白血病(ccRCC)中都最雷同的烷基化抑脾细胞生成von Hippel-Lindau (VHL)的表DF遗失。脾细胞机制障碍时糖类质的依靠可以正向诱发VHL的缺氧正向生质体-α (HIF-α)的交联，构成一种类似于VHL遗失的骗缺氧精神状态。

在白血病之前发炎中都描述糖类精神状态不具有备下一场机制性。首先，这些一般来说不被流行病学同样，因此有关其糖类的古书有限;对于那些未有推论到亲本的组织歧异的科学研究，也许诱发于偏见。其次，全身糖类阻碍患白血病效用，也许阻碍白血病之前发炎的糖类。许多流行病学科学调查结果了厌食症和脾白血病彼此在在的联系，一项对90多万美国人顺利进行的大DF之前瞻机制性比对发掘出，体再加指数略低于的病患脾白血病生还亲率减更更高了50%以上。脾白血病与厌食症、白血病和其他糖类紊乱的联系机制是多诱因的。但是因为这些传染病都会阻碍整个四肢的新的陈糖类，所以在白血病之前发炎中都很难定位特定的致白血病质质简而言之。尽管诱发于这些下一场，但仍有一些机制科学研究被报道，白血病也许通过慢机制性酸中毒对核蛋白酶酸平衡点的阻碍，减更更高人类所肝脏KRAS生物体的频亲率。此另有，更高增高糖类饮食可以减慢人和动质模DF白血病中都MYC的转录机制，有助于脾细胞生成。

白血病之前发炎近似于亲本的组织的特定糖类叠加也有几个比如说。在动质模DF中都，肝脏腺泡脾细胞中都对致白血病质质机制性KRas的积极响应而顺利进行的糖类再加塑都会有助于腺泡-毛细管化生（ADM），这是肝脏毛细管腺白血病（PDAC）的之前体。脾细胞生成KRas在ADM暴发之前减更更高了乙酰胺辅酵素A（CoA）和活机制性氧（ROS）的水平，正向这些表DF可阻断ADM的暴发。人类所和动质模DF的其他科学调查结果了白血病之前结肠息肉的糖类叠加，其中都一些在腺白血病中都保有。糖类再加塑使在脾脾细胞中都传达MYC的动质模DF脾白血病消退。在更早，白血病之前发炎期，MYC可有助于酸向丙氨酸的生成，而中晚期恶机制性发炎则可使酸向代谢生成。

人们对筛选更早发炎的生质标记质极为感兴趣，糖类精神状态的偏离在这都有也许很有用。在非典DF肾腺刺毛发炎（AAHs）中都，白血病之前发炎过度传达汞诱发机制性输送复合质2（SGLT2）。SGLT2很难输送雷同的脾白血病扫描示踪剂18锂-2-组氨酸（FDG），因此，这些发炎对于FDG-PET（粒子发射扫描仪）扫描而言不理想。但SGLT可采用烷基-4-组氨酸-4-[18F]-锂-α-D-蛋白酶（Me4FDG）作为替代示踪剂，辨识AAH和更更高行政级别肾腺白血病。

最关键的原因是更早的糖类偏离否在暴发步骤中都激发了特异性机制性的效用。肾白血病的暴发对更早糖类再加塑的某些都有很尖锐。异柠檬酸脱氢酵素反式-1（IDH1）和IDH2的烷基化激发糖类质D-2-氨基丙二酸（D-2HG），其正向了之另有组复合质在内的各躯干基因突变酵素去烷基化酵素与5-烷基胞半胱氨酸羟化酵素的10-11易位（TET）的王室。这些效用通过激发不在在断的组复合质和DNA烷基化以及毁损的脾细胞会，有助于了急机制性髓系肾白血病(AML)的暴发。各躯干基因突变震荡也暴发在不具有备大致相同烷基化的胶质刺毛中都。在急机制性髓系肾白血病中都，由于烷基化IDH正向剂普通人有治果，在脾白血病流行病学表现相比后，对这些烷基化酵素的诱发仅仅诱发于。在动质模DF中都，致白血病质质神经母脾细胞刺毛Ras病毒致脾细胞生成协同点质(NRas)与zeste协同点质2 (Ezh2)的各躯干基因突变恒定减慢子的烷基化协同激发蹂躏机制性肾白血病。Ezh2烷基化引致多肽转氨酵素-1（Bcat1）的传达减慢。这种酵素通过使脾细胞激发一个大的丝氨酸池水，必需要的话雷帕霉素(mTOR)的促潮湿机制靶点，从而有助于脾白血病的暴发。沉默Bcat1可减缓肾白血病的暴发，即使在诱发于Ezh2烷基化的脾细胞中都，过传达Bcat1都会有助于NRas涡轮的肾白血病的暴发。这些科学研究证明了了暴发更早糖类再加塑的机制和用毒药涵义。

通过过度的脾细胞生成和更是多的烷基化，白血病之前发炎重大突破为恶机制性，引发流行病学更高度重视。关于脾白血病糖类的许多典范知识来自于原发的、受到限制亲代的组织的全局蹂躏机制性。脾细胞存留和生成在从白血病之前发炎蓬勃发展到流行病学可监测到的的步骤中都的再加要机制性，推论了脾白血病糖类科学研究中都再加复出有现的糖类机制机制性。我们用词“聚合机制机制性”来描述这些简而言之，因为似乎是无数恒定精神状态终于引致的暴发。涉及总能量激发 (之另有Warburg震荡)、大分子可小分子可和锌生成操控的简而言之一般来说被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致刺毛烷基化再加塑。也许这些简而言之是都叫做的，因为流行病学相比的没有它们就都会出有现。

都叫做糖类简而言之由丰富的糖类质质如和备有。脾白血病糖类中都的一个内部概念是，恶机制性脾细胞通过必需要的话糖类所含机制拿到减慢的自我糖类能力也。这种脾细胞先决有条件行为是由操控脾细胞糖类处理过程的偏向机制的烷基化所决定的。在人类所脾白血病中都，必需要的话酰胺肌醇3激酵素(PI3K)频谱通路的烷基化是最雷同的。PI3K频谱通路将潮湿生质体频谱与小分子可糖类的必需要的话联系在一起。这些烷基化通过将脾细胞锁定为糖类吸收和小分子可糖类的表DF，减缓对脾细胞另有潮湿生质体的诱发来有助于无上限的潮湿。无必需脾细胞感知糖类可用机制性和总能量精神状态的机制烷基化也很雷同。其中都之另有STK11的失活烷基化，它解码天冬氨酸苏氨酸激酵素LKB1。LKB1冲动腺蛋白酶5′-单酰胺（AMP）必需要的话复合质激酵素，一般来说在总能量紧张的只能起到正向小分子可糖类的效用。潮湿生质体频谱和糖类有效机制性集中都于mTOR complex-1 (mTORC1)，它建构这些频谱来冲动细胞核的生质暴发、复合质质小分子可和脾细胞潮湿所必需的其他简而言之。必需要的话mTORC1的烷基化在原发机制性常为机制性脾白血病中都很雷同，在mTORC1的操控下，可减慢对糖类简而言之正向剂的尖锐机制性。

白血病之前蓬勃发展为脾白血病，依赖性糖类的诱因之另有等位基因序列和扰状况。随着传染病的重大突破，公认的雷同致白血病质质诱因也也许备有多少多种不同的益处。例如，致白血病质质的KRAS必需要的话输送复合质GLUT1的传达，在缺少时升更高丙酮酸亲率。在缺少的有条件下，这些烷基化都会带来任何都有的优势，但当诱发于时，烷基化脾细胞就都会剥夺野生DF脾细胞的养成质（比如）。在更更高有条件下养成的野生DF脾细胞，选取GLUT1传达减慢的脾细胞，就之另有短时间内拿到KRAS烷基化的脾细胞。这些发掘出暗示，致白血病质质烷基化带来的好处也许是由糖类状况决定的。对于KRAS等致白血病质质涡轮诱因，在暴发步骤的更早暴发烷基化，也许在状况糖类质质货运毁损时，备有一种比如说的竞争优势。在中都，致脾细胞生成KRas的不在在断传达通过引导进入有助于大分子可小分子可的简而言之来涡轮较快潮湿。监测KRas和其他致脾细胞生成的糖类震荡否在重大突破为恶机制性的步骤中都叠加具有一定涵义。

随着的潮湿，其他糖类机制机制性也暴发了叠加，引致原发机制性糖类的显著表征机制性。这些多种不同的表DF说明了了白血病脾细胞中都分子可表征机制性的阻碍以及扰状况中都的不一致（左图1）。这些诱因的相比之下再加要机制性是一个活跃的科学研究领域。一些科学研究已经通过顺利进行糖类左图谱比对，明确了脾细胞表征机制性覆盖范围。在一项科学研究中都，80多个肾白血病脾细胞系在大致相同的有条件下养成，并采用13C示踪剂和其他监测伎俩推论糖类表DF覆盖范围。尽管所有的脾细胞都来自恶机制性肾，但它们的糖类特质却相比多种不同。将这些特质与等位基因序列、转录组和复合质组图表关的联，发掘出某些特质（例如，三磺酸可逆中都的糖类为了让方式而）说明了了单个的致白血病质质涡轮诱因，如KRAS烷基化或表皮潮湿生质体受体(EGFR)。还有一些是由协同效用而非单一涡轮诱因引发的，还有一些则很难用脾细胞生成DF来推论。另一项科学研究得出有了雷同的论据，明确了一些等位基因DF与表DF的关的机制性，但未有揭示许多雷同涡轮诱因的可得出有糖类特质。这些科学研究暗示，白血病脾细胞的糖类对多种烷基化和确实步骤的人组极为尖锐。

体脾细胞烷基化的依靠和选取倡议了脾白血病的重大突破。KRAS是人类所肾腺白血病最雷同的致白血病质质生质体，但KRAS涡轮的构成受其他等位基因烷基化的阻碍（左图2）。当STK11与致刺毛KRAS结合时，STK11的烷基化可引致蹂躏机制性恶机制性特质，之另有移到和用毒药病毒性。这种比如说的一共烷基化精神状态也都会阻碍糖类。KRAS和STK11单独烷基化阻碍糖类，但两个等位基因的协同烷基化引致新的的糖类叠加出有现，之另有对半胱氨酸糖类和锌酰胺化（OXPHOS）的诱发机制性减慢。KRAS-STK11糖类表DF在正向等位基因KEAP1(kelch样的ECH关的复合质1)中都被再进一步修饰，KEAP1解码了NRF2(核生质体红脾细胞2关的生质体2)抑制锌转录机制的负恒定生质体。这三种烷基化同时暴发的趋势暗示，KRAS和STK11烷基化所引致的糖类精神状态选取了KEAP1遗漏所依赖于的减慢抑制锌能力也的额另有适于(左图2)。在流行病学之前基本概念中都，这种抑制锌机制必须谷氨酰胺胺分解糖类，使涵盖所有三种烷基化的对谷氨酰胺胺酵素正向剂更高度尖锐。

古怪的是，KRAS和STK11的伴随烷基化也都会引致PDAC，但其机制多种不同于肾白血病。在动质模DFPDAC基本概念中都，这些烷基化协同效用，必需要的话了天冬氨酸和烷基ADPs-腺蛋白酶蛋氨酸的小分子可，后者是DNA烷基化的底质。这引致在有助于潮湿的方式而中都等位基因序列烷基化减更更高。在这些基本概念中都，正向天冬氨酸生质小分子可或DNA烷基移到酵素可减缓潮湿。

扰状况也随着潮湿而叠加。扰状况可以对白血病脾细胞施加许多非脾细胞先决有条件的阻碍，之另有糖类和缺氧、脾细胞另有内部空在在裂解、脾细胞基质和脾细胞在在相互效用精神状态。的蓬勃发展要求白血病脾细胞受压这些阻碍并继续生成。等位基因涡轮糖类输送复合质的传达，从多种糖类来源(之另有清除的复合质质、回收的脾细胞器和坏死的碎屑)拿到总能量的能力也，以及白血病脾细胞彼此在在或白血病脾细胞与基质脾细胞彼此在在的糖类协同效用，都也许更是更是容易脾细胞在扰状况中都的适于机制性。

这些脾细胞先决有条件和扰状况步骤不仅阻碍彼此在在的糖类歧异，而且引发同一内周围糖类表征机制性。全局实质上刺毛的重大突破涉及不具有备其他烷基化和支系进化潮湿的脾细胞的克林扩增。对ccRCC病患的原发的多个周围顺利进行核酸发掘出，大多数的体脾细胞拿到机制性烷基化并不一定诱发于于所有周围。这就激发了不具有备脾细胞先决有条件糖类震荡的烷基化的周围多样机制性人组，之另有VHL烷基化以及mTOR、PTEN和其他的克林烷基化。这些人组对糖类的阻碍已为不确实。在肾白血病病患中都，尽管在多个周围诱发于脾细胞烷基化，但在切除术中都注入13C的病患表明出有相比的周围糖类表征机制性。，全局糖类糖类方式而和糖类等位基因传达与全局灌注歧异关的，暗示扰状况和脾细胞等位基因DF协同恒定糖类。我们必须更是好的方法有来评量人类所脾白血病的周围糖类表DF，因为整个的糖类叠加结构上不一致将上限糖类用毒药的应用。除非该叠加是由树干烷基化遭受的，并且都能受压后续烷基化和状况诱因的消除效用，否则它也许不是一个有用的用毒药靶点。

3 移到机制性白血病

脾白血病的生还主要一般来说移到，而不是原发躯干的全局潮湿。与移到机制性脾白血病多种不同，全局一般来说可以通过植入手术康复。播散机制性移到可引发神经系统侵害、肺水肿、血栓构成和其他潜在的致命性并发症候群。移到必须脾细胞促使一系列生质学下一场，之另有从原发解救，在可逆中都存留，更高处生殖器官定植以及在这些乡在在躯干潮湿为。许多诱因更是更是容易白血病脾细胞的移到。移到还强加了多种不同于大力支持脾细胞潮湿的糖类要求，正向这些社会活动可降更更高移到的扩散。

移到机制性闭环底质回溯到原发中都可移到的脾细胞的追上、血液或淋巴中都脾细胞另有基质(ECM)的交联、从原发状况的迁移以及免疫监视的逃避。糖类生质体要么是通过无必需白血病脾细胞拿到与减慢蹂躏机制性关的的脾细胞先决有条件机制机制性，要么是通过偏离扰状况来帮助白血病脾细胞的移到。一个集中都的糖类表DF是糖类活跃的白血病脾细胞拘禁二锌碳、代谢和其他有机酸;脾细胞另有内部空在在裂解;有助于ECM的交联(左图3)。这涉及到白血病脾细胞粘连的丰度减缓，白血病脾细胞与相邻脾细胞分离， ECM的复合质水解酵素的冲动交联。

其他糖类适于有助于上皮-在在质生成(EMT)，这是一种涉及吸附丧失和迁移能力也减慢的多生质体脾细胞精神状态。甘氨酸5'-二酰胺（UDP）-6-脱氢酵素（UGDH）的诱发脾细胞生成的必需要的话消耗了UDP-，引致SNAIL（一种有助于在在充质的转录生质体）的传达减慢，并减更更高了脾白血病的迁移和移到。天冬酰胺胺小分子可酵素(Asns)都能将天冬氨酸生成为必须天冬酰胺胺，由于EMT关的复合质天冬酰胺胺含量过更高，天冬酰胺胺的传达通过大力支持EMT有助于乳白血病脾细胞的蹂躏和移到。在这些基本概念中都，沉默Asns或系统地消耗天冬酰胺胺可减缓肾移到。

原发扰状况中都的糖类表征也也许阻碍移到。内的更更高氧周围预示着移到的效用减更更高，并且HIF-1和HIF-2下游的转录机制使更更高氧乳白血病脾细胞得以常为和移到。白血病脾细胞较快消耗糖类质质被显然都会耗尽免疫脾细胞的和谷氨酰胺胺等燃料，引致免疫监视状况不佳，并也许减更更高蹂躏机制性白血病脾细胞存留的机都会。

即使是小也都会将白血病脾细胞拘禁到血液可逆中都，但这些脾细胞中都只有小部分（0.01%）都能构成移到机制性发炎。这意味着移到的主要困难暴发在解救原发后。失去锚定后的抑制锌底质更是更是容易移到能力也（左图3）。在养成的乳腺上皮脾细胞中都，基质剥离激发锌表征，引致脾细胞生还，除非通过在酰胺糖类简而言之中都激发生成的NAD胺腺嘌呤二核蛋白酶酸酰胺（NADPH）可以减轻表征。这一简而言之备有生成核爆来生成ROS -解毒糖类质，如过氧化物。在养成中都失去单层吸附后，为了以求的白血病脾细胞潮湿，必须一个锌生成使NADPH从脾细胞质移到到脾细胞。在毒素，腹水的锌状况使抑制锌牵制成为阻碍移到紧凑性的主要诱因。在毒素，腹水的锌状况使抑制锌牵制成为阻碍移到紧凑性的主要诱因。通过抑制锌剂或脾人体内抑制锌简而言之的必需要的话来正向锌表征，可有助于异种植入黑色素刺毛和转等位基因黑色素刺毛、乳白血病和肾白血病的移到。然而，并不一定是所有的脾细胞都相当严重锌表征的阻碍，ROS在某些基本概念中都也许有助于的移到。ROS的确实效用也许一般来说脾白血病的分期和类DF。

更高处生殖器官定植是移到的另一个困难(左图3)。定植之另有脾细胞在静止的扰移到病故称中都的存留，并再加新的必需要的话潮湿，从而引致流行病学上相比的大移到。生殖器官有助于移到病故称的一般而言是可变的，脾、肾、脑、骨是许多脾白血病的再加要移到躯干。一些原发脾白血病一般而言于移到到特定的生殖器官，这种人关系专指生殖器官向机制性。通过淋巴管和腹水从原发躯干抵达更高处生殖器官更是更是容易决定哪些状况最易暴发移到，但白血病脾细胞的糖类必须与生殖器官状况彼此在在的协调也更是更是容易的暴发。动质模DF肾在在质液中都大量酸有助于乳白血病脾细胞α-醛丙二酸的小分子可，从而通过诱发α-醛丙二酸的酵素脯氨酰胺-4-羟化酵素冲动磷脂交联。脾细胞另有基质中都氰化物的磷脂交联提更高了肾大力支持乳白血病移到的能力也。近似于其他底质，移到机制性卵巢白血病脾细胞更是喜欢糖类酸，这也许可以推论为什么它们经常移到到非常丰富糖类的大网膜糖类垫。在动质模DF中都，以防糖类酸从临近的糖类脾细胞移到到卵巢白血病脾细胞都会减缓移到潮湿。糖类酸锌也大力支持某些白血病脾细胞对病变的定植。在这些基本概念中都，病变内的生质活机制性胆汁酸通过Yap(yes-associated protein)介导的转录再加编程语言冲动糖类酸锌，正向Yap或糖类酸锌可减缓病变移到。都只，三阴机制性乳白血病依靠糖类酸锌来可维持精神状态的Src社会活动，从而有助于移到。

原发机制性内白血病脾细胞的糖类表征机制性可以恒定的整体移到紧凑性和生殖器官向机制性。人类所口腔白血病脾细胞的一个亚群传达人毒素输送复合质CD36，它通过输入糖类酸顺利进行锌。CD36的传达是这些脾细胞更高效移到病变的必要和充分有条件。在一个动质模DF乳白血病基本概念中都，白血病脾细胞表现出有阻碍移到躯干的表征机制性糖类机制机制性，移到到甲状腺必须特异性Hif-1酸脱氢酵素激酵素-1(Pdk1)，它有助于对缺氧的适于。在人类所黑色素刺毛中都，脑移到故称非常丰富与锌酰胺化关的的等位基因集，在动质模DF基本概念中都正向锌酰胺化可减缓向脑而不是肾的移到。这些发掘出暗示特定的糖类适于有助于了黑色素刺毛的生殖器官向机制性。这些发掘出暗示特定的糖类适于有助于了黑色素刺毛的生殖器官向机制性。都只在黑色素刺毛中都，单磺酸输送复合质-1（MCT1）的传达判别了不具有备更高移到紧凑性的脾细胞亚群。在病患来源的异种植入质和同等位基因基本概念中都，MCT1诱发的代谢输送无必需黑色素刺毛脾细胞可维持脾人体内pH和锌生成亲率，大力支持酰胺糖类简而言之和减轻锌表征。

移到脾细胞抵达更高处生殖器官和出有现大移到彼此在在的才都会期差别相当大。仅当将已故供者的肾植入到免疫正向的病患毒素时，才推论到胶质母脾细胞刺毛向肾移到，这暗示免疫活机制性宿主的才都会期不明确。白血病脾细胞如何在长时在在才都会之后存留还不完全确实。当用毒素选取来鉴定不具有备潜伏期的白血病脾细胞时，这些表现出有类似于干脾细胞和祖脾细胞的一个系统精神状态。在动质模DF肝脏白血病基本概念中都，从已建立的中都去除致白血病质质机制性Kras，发掘出有一部分脾细胞存留并都能繁殖。近似于kras传达的脾细胞，这些才都会脾细胞表现出有减慢的OXPHOS，并且正向OXPHOS可以减缓患。虽然这个基本概念没有评量移到，但它确实暗示才都会之后糖类诱发机制性的偏离。一旦才都会脾细胞开始生成，涉及生运动速度同化的小分子可糖类简而言之也许被必需要的话，从而大力支持向大移到的重大突破(左图3)。大移到刺毛中都促潮湿糖类网络否多种不同于原发值得再进一步科学研究。

4 特异性糖类遗漏

传统论据显然涵盖可概括的、固有的糖类结构上。但到迄今为止为止，这一想法还没有激发普通人类所脾白血病不具有备国际上和可得出有的糖类替代疗法。上述论据暗示，白血病脾细胞的糖类是紧凑且表征的，都能积极响应脾白血病蓬勃发展步骤中都暴发的叠加。那么，我们一定会如何原则上考虑潜在的糖类叠加，以便再进一步科学研究和开发新的的用毒药方法有呢?

一个鲜见但最关键的干预机都会涉及等位基因判别的糖类偏离，这些偏离更是更是容易生成。最直接的比如说是糖类酵素的烷基化，它永久机制性地偏离脾细胞糖类，有助于恶机制性的构成。迄今为止，AML中都的IDH1和IDH2烷基化最能说明这一方式而。这两种等位基因的干脾细胞烷基化都都会引致脾细胞对由此激发的糖类叠加激发先决有条件和正因如此的诱发机制性。这些都是特异性用毒药的吸引人的切入点。烷基化DFIDH1和-2正向剂在AML病患中都的流行病学已经获取属实，迄今为止打算顺利进行实质上的动质模DF，除了其各躯干基因突变震荡另有，D-2HG还正向典DF糖类网络中都的酵素。这些酵素之另有激发谷氨酸以小分子可过氧化物的转氨酵素，使IDH烷基化的胶质刺毛相当严重谷氨酸消除和锌表征减慢的阻碍。这也许为IDH1和IDH2烷基化备有用毒药机都会。

FH和SDH烷基化也都会遭受躯干糖类精神状态。这些烷基化正向了TCA周期的永久机制性再加组，并在流行病学之前基本概念中都引致了许多糖类叠加。除了在TCA可逆中都的效用另有，SDH和FH遗漏的白血病中都多方面的柠檬酸和富马酸侵害协同点再加组DNA的修补。这种修补简而言之必须诱发醛丙二酸的组复合质去烷基酵素KDM4A和KDM4B。与D-2HG一样，柠檬酸盐和富马酸盐在更高浓度下正向诱发α-醛丙二酸酵素，之另有KDM4A和KDM4B。诱发于FH和SDH的白血病脾细胞中都无效的DNA修补使它们对阻断DNA修补的毒药质尖锐。

科学研究糖类再加编程语言在抑制毒药机制性精神状态中都的效用也也许激发新的的流行病学机都会。拿到机制性用毒药抵抑制是引致白血病质质症候群关的生还的一个主要诱因，而糖类偏离也许引致用毒药抵抑制。通过可逆的非烷基化机制在脾细胞毒机制性用毒药中都存留的耐受毒药质的正因如此脾细胞就是一个比如说。在各种脾细胞毒机制性用毒药和脾白血病类DF中都，这种正因如此精神状态诱发于过氧化物过锌质酵素4 (GPX4)，一种人毒素过锌质酵素。正向GPX4都会正向正因如此机制性脾细胞中都人毒素过锌和生还，并降更更高对脾细胞毒替代疗法有抵抑制力的的患。

在某些只能，白血病脾细胞和扰状况彼此在在的糖类相互效用有助于了用毒药抵抑制。非小脾细胞肾白血病的糖类机制机制性可以通过再加组基质脾细胞正向对EGFR正向剂的病毒性机制性。白血病脾细胞内的代谢正向临近的成纤维脾细胞内脾脾细胞潮湿生质体，必需要的话白血病脾细胞上的受体色氨酸激酵素c-MET。因此，即使在EGFR正向剂诱发于的只能，白血病脾细胞也能可维持致白血病质质频谱。PDAC脾细胞还为了让扰状况有助于病毒性。PDAC正向的巨噬脾细胞极化引致巨噬脾细胞拘禁组氨酸胞蛋白酶，竞争机制性正向化疗毒药质吉西他滨，降更更高其。

有些毒药质引发全身糖类震荡，采用毒药底质复杂化。PI3K正向剂正向身体和其他的组织的所含，引致给毒药后血糖升更高和肝脏血清拘禁。血清激增必需要的话了中都的PI3K频谱，上限了PI3K正向剂对潮湿的效用。将动质模DF摆在更更高碳水化合质、生醛饮食中都，可减缓伴随PI3K正向的酸中毒和血清拘禁，从而提更高PI3K正向剂对潮湿的。

在脾白血病重大突破中晚期的科学研究中都，白血病脾细胞对OXPHOS的诱发机制性减更更高。如上所述，如上所述，毒素随之而来致白血病质质机制性Kras曾一度撤毒药的动质模DFPDAC脾细胞必须OXPHOS才能从才都会中都恢复。在慢机制性淋巴脾细胞机制性肾白血病中都，对venetoclax（抑制凋亡复合质B脾细胞淋巴刺毛2（BCL-2）的正向剂）的拿到机制性病毒性涉及脾细胞运动速度减更更高和OXPHOS减慢。正向OXPHOS可提更高养成质中都和毒素的venetoclax尖锐机制性。锌酰胺化还可有助于急机制性髓机制性肾白血病动质模DF基本概念对阿糖胞蛋白酶的抑制糖类效用。阿糖胞蛋白酶处理过程后的脾细胞和已有的不具有备阿糖胞蛋白酶天然抑制机制性的脾细胞都表明出有减慢的锌酰胺化。阿糖胞蛋白酶对AML荷刺毛动质模DF的用毒药保有了多方面OXPHOS的脾细胞，并且阿糖胞蛋白酶病毒性脾细胞对OXPHOS正向剂尖锐。迄今为止已为不确实为什么脾细胞在脾白血病重大突破步骤中都对锌酰胺化的诱发机制性减慢，以及在所有只能其潜在机制否大致相同。然而，这种多种形式的糖类再加塑值得再进一步科学研究，在动质模DF基本概念中都不具有备有效的锌酰胺化正向剂迄今为止打算顺利进行第1先决有条件动质模DF。

考虑到这一简而言之在许多其他的组织中都是如此再加要，OXPHOS正向剂的用毒药站内否足够窄?这是一个直到现在的原因。在在报道的OXPHOS正向剂对养成的白血病脾细胞的毒机制性比未生成的脾细胞或其他不具有备糖类机制机制性的白血病脾细胞更是强，这使得它们都能弥补OXPHOS的损伤。令人鼓舞的是，这些毒药质还能正向动质模DF毒素易感的潮湿，采用的剂量在短期内不具有备较差的耐受机制性。迄今为止，我们还不知道否可以在大DF动质和人类所身上不在在断给毒药，以及毒药质对肾部、身体、脑和其他耗氧生殖器官的副效用。

类似的原因也出有现在其他再加塑的通路上，并不一定受到限制。谷氨酰胺胺所含是体另有养成的白血病脾细胞的一个协同特质，更早尝试采用谷氨酰胺胺类似质(DON)在毒素特异性这一糖类简而言之。DON通过正向以谷氨酰胺胺为底质的多种酵素，杀死白血病脾细胞，但对肾脏和其他的组织不具有备毒机制性，上限了其流行病学运用。但是在在DON的一个类似质，JHU083，是一种在扰状况中都被必需要的话的之前毒药，改善了用毒药站内。在同等位基因动质模DF基本概念中都，该毒药质显著降更更高了脾细胞对谷氨酰胺胺的消耗，正向了白血病脾细胞的潮湿，减更更高了扰状况中都T脾细胞对谷氨酰胺胺和其他糖类质质的可为了让机制性。这激发了强盛的抑制免疫，引致消退。

将糖类替代疗法应用到流行病学实践中都，一些有也许从毒药质中都获益的病患的明确是一个原因。即使有特异的、有效的、耐受较差的正向剂，彼此在在的糖类表征机制性也使这一步骤趋于困难。迄今为止迫切必须都能更是好地得出有治果的生质logo质，一些糖类表DF科学研究重大突破提示了几种也许的简而言之。首先，IDH1-和IDH2烷基化体中都2-HG的依靠是一个鲜见的比如说，其中都糖类质直接表明了致白血病质质的涡轮诱因和潜在的用毒药策略(左图4)。和中子PET无线电波可以无创2-HG在IDH烷基化DF胶质刺毛中都的丰度，通过主干2-HG量度得出有传染病重大突破和用毒药底质。在动质模DF中都，诊疗时可监测到2-HG的可分层接受烷基化DFIDH正向剂。

但是，大多数糖类替代疗法诱发于生质logo质，常规分子可比对（例如DNA和RNA核酸）一般来说被证明了难于代表糖类。但是糖类示踪剂可以原位评量的糖类（左图4）。13C示踪剂可以糖类质质，例如和代谢，从而暗示完整的糖类简而言之。在非小脾细胞肾白血病病患和动质模DF毒素静脉滴注13C -代谢，发掘出有移到的一般而言，这必须动质模DF毒素诱发于MCT1的代谢货运。标记有13C的示踪剂也可以通过采用超极化PET扫描(MRI)顺利进行无创推论，如在酸和代谢彼此在在移到的超极化13C。在人类所白血病中都，分级制度与MCT1传达及注射过超极化13C 的酸后13C 代谢扫描关的。MCT1正向剂受制于流行病学开发先决有条件，这些科学研究提出有了明确哪些病患将从中都受益的方法有。

再一，新的的PET磁性表明了跟试验中用毒药关的的糖类的结构上。尽管18-FDG已经在流行病学学中都国际上采用了40年，但它还没有被主要用途得出有对特定糖类用毒药的必需要的话效果。一种新的的磁性18F-BnTP，在中都的总和与其对OXPHOS的诱发更高度成正比。在动质模DF肾白血病基本概念中都，无论否所含18FDG，18F-BnTP显像都能得出有OXPHOS正向的尖锐机制性。因为不在在断顺利进行谷氨酰胺胺酵素正向剂试验中，监测谷氨酰胺胺所含的PET示踪剂在在在脾白血病中都国际上应用。中都，谷氨酰胺胺酵素都能将谷氨酰胺胺生成为谷氨酸，谷氨酰胺胺酵素正向剂降更更高谷氨酸减更更高谷氨酰胺胺。在动质模DF乳白血病基本概念中都，在谷氨酰胺胺酵素正向急机制性期后，用PET和其他方法有都都能监测到这些偏离。

总结

在在关于脾白血病糖类的科学研究主要更高度重视于评量人和动质模DF扰状况中都的糖类表DF。这使得人们对在在的糖类表征机制性有了更是多的认识，扩大了糖类诱发的覆盖范围，超越了在养成中都主导糖类的经典电影简而言之。证据还暗示，糖类表DF随着脾白血病的重大突破而变迁，在用毒药抵抑制和移到的背景下出有现了新的的诱发人关系。未来的科学研究应再进一步探索这些新的出有现的糖类叠加，并设计出有针对这些叠加的用毒药方法有。这将必须检验基本概念，并且该基本概念都能无必需科学研究者分离和操纵再加要的脾细胞亚群，例如才都会的不在在断机制性脾细胞和移到闭环底质中都最关键点的脾细胞。本文还得出有了在毒素评量和量化人类所脾白血病糖类表DF的方法有，之另有糖类组学、同位素科学研究和糖类扫描都有的再进一步重大突破。这些科学研究终于将使流行病学动物学家都能根据病患特定的糖类调整用毒药策略。

独有出有处：

Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science. 2020 Apr 10;368(6487). pii: eaaw5473. doi: 10.1126/science.aaw5473.